Pregled procesa pripreme za proizvodnju lijekova ADC
Prema najnovijim globalnim podacima o opterećenju karcinomom za 2020. koje je objavila Međunarodna agencija za istraživanje raka (IARC) Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), Kina je postala prava "zemlja raka".
U 2020. godini u svijetu će biti 19,29 miliona novih slučajeva raka, od čega će 4,57 miliona biti novih pacijenata oboljelih od raka u Kini, sa 2,48 miliona muškaraca i 2,09 miliona žena, što čini 23,7% globalnog opterećenja raka, a broj broj novih slučajeva raka daleko premašuje broj novih slučajeva raka u ostatku svijeta. U 2020. godini prijavljeno je 9,96 miliona globalnih smrtnih slučajeva od raka, od čega je 3.00 miliona umrlo u Kini, sa 1,82 miliona muškaraca i 1,18 miliona žena, što čini 30% globalnih smrtnih slučajeva od raka.
Globalno se predviđa da će se opterećenje karcinoma povećati za 50% u 2040. u odnosu na 2020. godinu, dok će broj potpuno novih slučajeva raka dostići skoro 30 miliona, zbog sve većeg starenja stanovništva.
S obzirom na tako veliki broj morbiditeta i mortaliteta, hitno je potreban razvoj učinkovitih antitumorskih lijekova koji mogu poboljšati trenutnu fazu liječenja tumora, kao i produžiti preživljavanje pacijenata i sada je postao jedan od primarnih ciljeva svjetskih proizvođača novih lijekova. Tokom proteklih decenija, ciljane terapije su dobile sve veću pažnju istraživača zbog njihove kontrolisane efikasnosti i sigurnosti. Antitijela koja su prirodno prisutna u imunološkom sistemu tijela, a lijekovi antitijela su prirodno postali jedno od žarišta istraživanja. Sudeći prema globalnoj prodajnoj listi lijekova posljednjih godina, lijekovi spojeni s antitijelima razvijaju se izuzetno brzo, pokazujući dobre tržišne izglede.
Antibody-coupled drug (ADC) je nova vrsta visokoučinkovitog biofarmaceutika koji povezuje antitijela s biološki aktivnim malim molekularnim citotoksičnim opterećenjem putem linkera, što je jedna od klasa lijekova koji se brže razvijaju u onkologiji posljednjih godina, a sada je postala vrući smjer u istraživanju i razvoju antitumorskih lijekova, otvarajući novo poglavlje u liječenju tumora.
Među njima, antitela mogu prepoznati tumorske antigene sa visokom specifičnošću, a nakon intravenske primene, lekovi se cirkulacijom distribuiraju u tumorska tkiva i vezuju za antigene površine tumora. Kompleksi ADC i antigena podležu endocitozi, internalizujući citotoksično opterećenje malih molekula koje prenose se u tumorske ćelije, transportuju se do lizozoma da bi se oslobodili u visoko efikasnom i aktivnom obliku, koji indukuje apoptozu ćelija raka putem oštećenja DNK ili inhibicije sinteze mikrotubula. Zbog dvostrukih prednosti visokog ciljanja lijekova monoklonskih antitijela i visoke aktivnosti citotoksičnosti u tumorskim tkivima, ADC lijekovi mogu efikasno ubiti i ozlijediti tumorske stanice, sa manjim štetnim efektima od kemoterapeutskih lijekova, i boljom djelotvornošću od tradicionalnih lijekova protiv tumora antitijela, što je žarište istraživanja i razvoja inovativnih lijekova za tumore posljednjih godina.
Proces proizvodnje ADC lijekova
Proces proizvodnje i pripreme ADC-a je složen, prema različitim metodama i procesu spajanja, cjelokupni proces se može grubo podijeliti u tri koraka: proizvodnja monoklonskih antitijela, proizvodnja citotoksičnog lijeka/linkera i proizvodnja ADC matične otopine i preparata.
Proizvodnja monoklonskih antitijela: Molekuli antitijela su ključne komponente ADC lijekova, a njihova aktivnost je kritična za efikasnost lijeka. U procesu proizvodnje prvo treba aktivirati molekul antitijela. Hemijske metode, kao što je upotreba aktivatora (npr. sulfonata) ili tehnika inženjeringa rekombinantnih antitijela, obično se koriste za spajanje specifičnih funkcionalnih grupa molekula antitijela sa linkerima ili toksinima. Aktivirani molekul antitijela ima veću reaktivnost i može se specifično vezati za ciljni antigen.
Citotoksični lijekovi/proizvodnja linkera: Spajanje linker-toksina na antitijelo jedan je od ključnih koraka u pripremi ADC lijekova. Linker je hemikalija koja povezuje antitijelo s molekulom toksina, obično spoj visokog afiniteta, visoke stabilnosti i niske toksičnosti. Molekul toksina se koristi da ubije ciljnu ćeliju ili inhibira njen rast. Kroz ulogu povezivača, antitijelo i molekuli toksina su povezani kako bi formirali aktivni sastojak lijeka ADC. Strategija i proces reakcije spajanja, koji određuju ključne atribute kvaliteta kao što su količina punjenja lijeka i način distribucije punjenja lijeka, direktno su povezani s djelotvornošću i bezbednošću ADC lijekova. Idealna strategija ili tehnologija spajanja ADC-a treba da ima sledeće karakteristike: A. Hemijske veze ili grupe u vezivnom delu antitela i malog molekula treba da budu dovoljno stabilne da obezbede njihovu stabilnost u cirkulatornom sistemu; B. Mjesto kuplovanja neće ometati funkciju antitijela, posebno specifičnost i visok afinitet vezivanja za ciljni antigen; C. Reakcija uključena u proces spajanja mora biti dovoljno selektivna i reaktivna, a u isto vrijeme treba biti lako kontrolirati punjenje lijeka i distribuciju lijeka.
Trenutne tehnologije spajanja ADC-a mogu se općenito klasificirati u dvije kategorije. Jedna je tehnologija spajanja (spajanje nespecifično za mjesto) posredovano upotrebom prirodno reaktivnih aminokiselinskih ostataka u sekvenci antitijela (npr. amino grupa bočnog lanca površinskog lizina i štedljiva grupa međulančane disulfidne veze smanjenje), koji je usvojilo 13 vrsta ADC lijekova koji su trenutno na tržištu; Druga vrsta tehnologije spajanja je uvođenje reaktivne grupe u specifično mjesto antitijela pomoću kemijske modifikacije, tehnologije genetskog inženjeringa ili modifikacije enzima, a zatim u kombinaciji s malom molekulom toksina kako bi se ostvarila tehnologija spajanja specifične za mjesto (ciljano spajanje) . Takve tehnike uključuju dizajnirano umetanje cisteinskog mjesta, umetanje ne-prirodnih aminokiselinskih mjesta, spajanje posredovano enzimima i N-glikozilacijom i tako dalje.
ADC zaliha i proizvodnja preparata: Poslednji korak u pripremi ADC lekova je izvođenje ADC zaliha i proizvodnje preparata. Korak prečišćavanja uklanja nevezana antitijela, linker i molekule toksina, kao i nečistoće i nusproizvode nastale tokom procesa reakcije. Proces prečišćavanja obično koristi različite hromatografske tehnike (npr. gel hromatografija, hromatografija jonske izmene, itd.) i tehnike filtracije (npr. ultrafiltracija, nanofiltracija, itd.). Nakon prečišćavanja, potrebni ADC lijek karakterizira visoka čistoća i niska količina nečistoća, te može zadovoljiti potrebe kliničkog liječenja.
Kao što se može vidjeti iz dijagrama toka proizvodnje i pripreme ADC lijekova, bilo da se radi o pripremi monoklonskog antitijela, spajanju opterećenja ili proizvodnji osnovnih otopina ADC i pripremanju, sve to treba završiti tehnologijom membranske filtracije ( bistrenje fermentacionih bujona, zamena pufera, ultrafiltraciona penetracija, aseptična filtracija itd.).
Guidling Technology je nacionalna kompanija visoke tehnologije koja se fokusira na biofarmaceutike, ćelijsku kulturu, prečišćavanje i koncentraciju biomedicine, dijagnostiku i industrijske tekućine. Uspješno smo razvili centrifugalne filter uređaje, ultrafiltracione i mikrofiltracione kasete, virusni filter, TFF sistem, dubinski filter, šuplja vlakna, itd. Koji u potpunosti zadovoljavaju scenarije primjene biofarmaceutika, ćelijske kulture itd. Naše membrane i membranski filteri se široko koriste u koncentraciji, ekstrakciji i odvajanju predfiltracije, mikrofiltracije, ultrafiltracije i nanofiltracije. Naše brojne linije proizvoda, od malih, za jednokratnu upotrebu laboratorijske filtracije do proizvodnih sistema filtracije, testiranja sterilnosti, fermentacije, ćelijske kulture i više, zadovoljavaju potrebe testiranja i proizvodnje. Guidling Technology se raduje saradnji sa vama!